ФОТОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
УДК 621.373.826: 615.847.8
ФОТОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
© 2014 г. В. Ю. Плавский, канд. физ.-мат. наук; А. И. Третьякова; Г. Р. Мостовникова, канд. хим. наук
Институт физики им. Б.И. Степанова Национальной академии наук Беларуси, Минск, Беларусь
Е-mail: v.plavskii@ifanbel.bas-net.by
Исследованы спектральные и энергетические характеристики источников излучения, применяемых для фототерапии неонатальной гипербилирубинемии (желтухи новорожденных детей). Дана оценка эффективности фототерапевтических систем на основе флуоресцентных, металлогалогенных и галогенных ламп в сопоставлении с их спектрально-энергетическими характеристиками. Показано, что с точки зрения как повышения эффективности фототерапии, так и снижения побочных неблагоприятных эффектов, а также повышения надежности в эксплуатации, наиболее перспективно использование в качестве источников излучения сверхъярких светодиодов синей и сине-зеленой областей спектра.
Ключевые слова: фототерапия гипербилирубинемии новорожденных, светодиоды, фотоизомеризация билирубина, люмирубин.
Коды OCIS: 170.1610, 170.3890, 230.3670, 260.5130.
Поступила в редакцию 09.12.2013.
Введение. Фотофизические процессы, определяющие терапевтическое действие света при синдроме
гипербилирубимии новорожденных
Как известно [1, 2], развитие синдрома гипербилирубинемии у новорожденных детей обусловлено избыточным накоплением в крови, а также в подкожном слое желчного пигмента (продукта обмена гемоглобина) Z,Z-билирубина IXα, придающего коже характерный золотисто-желтый цвет. По данным различных авторов синдром желтухи наблюдается примерно у 50−60% доношенных новорожденных и у 80% преждевременно родившихся младенцев и наиболее выражен к 3−4 дню их жизни [1, 2]. При этом гипербилирубинемия привлекает внимание специалистов не только в связи с ее высокой частотой среди новорожденных, но и потому, что высокий уровень билирубина может стать опасным для ребенка, вызвав поражение центральной нервной системы и другие не менее опасные осложнения и последствия [2, 3].
Считается [2, 4], что определяющую роль в снижении уровня билирубина в организме новорожденных играют процессы фотоизоме-
ризации пигмента – образование его конфи-
гурационных и структурных изомеров. Ука-
занные изомеры, и прежде всего люмирубин,
будучи более гидрофильными соединениями, чем нативный Z,Z-билирубин IXα, быстрее вы-
водятся из организма. Кроме реакций фото-
изомеризации определенный вклад в снижение
уровня билирубина вносят и процессы аутосен-
сибилизированного фотолиза билирубина, про-
текающие с участием синглетного кислорода 1Dg. Однако, как показали недавние измерения [5], квантовый выход сенсибилизированного билирубином образования 1Dg не превышает jD = 0,01, в то время как суммарный квантовый выход образования фотоизомеров билирубина j∑ » 0,12 [6].
Для эффективной фотоконверсии билиру-
бина спектр воздействующего излучения дол-
жен соответствовать спектру поглощения пиг-
мента (400–530 нм). Поэтому при фототерапии
желтухи чаще всего используют специальные
флуоресцентные синие, фиолетовые, зеленые
или бирюзовые лампы, лампы дневного све-
та, а также металлогалогенные газоразрядные
лампы и галогенные лампы накаливания, не-
обходимый спектральный диапазон из спектра
“Оптический журнал”, 81, 6, 2014
51
излучения которых выделяется с помощью специальных светофильтров [2]. Имеются также сообщения об эффективном использовании лазерных источников (например аргонового лазера) для фототерапии неонатальной желтухи [7, 8].
Такое разнообразие фототерапевтических систем для лечения гипербилирубинемии, отличающихся типом источников света, спектральным диапазоном излучения, шириной спектра, плотностью мощности светового потока, свидетельствует, с одной стороны, о неудовлетворенности специалистов результатами фототерапии, а с другой стороны – об отсутствии полной ясности в механизме фотофизических, фотохимических и физиологических процессов, определяющих эффективность метода.
Цель настоящей работы – исследование спектрально-энергетических характеристик источников излучения, применяемых для снижения уровня билирубина у новорожденных с синдромом гипербилирубинемии (желтухи); обоснование перспективности выбора сверхъярких светодиодов в качестве источников излучения для создания высокоэффективных фототерапевтических систем, оказывающих минимальные побочные эффекты на организм младенца.
Спектральные и энергетические характеристики ламповых источников излучения, применяемых в фототерапии
гипербилирубинемии
Современные методы фототерапии неонатальной гипербилирубинемии предполагают воздействие на поверхность тела новорожденного (за исключением глаз и половых органов) светом синей или сине-зеленой области спектра, соответствующей полосе поглощения билирубина при плотности мощности P = 1,0−2,0 мВт/см2 (спектральная плотность облученности 20−40 мкВт/см2/нм). Терапевтический эффект зависит от плотности мощности и дозы воздействующего излучения, а также его спектрального диапазона [1, 4]. Значительное влияние на эффективность лечения оказывает также процент площади поверхности тела ребенка, которая подвергается световому воздействию, степень недоношенности младенца, уровень билирубина и наличие сопутствующих заболеваний. Длительность фототерапии определяется медицинскими показаниями и поэтому сильно варьируется в зависимости от тяжести протекания заболевания
и эффективности снижения уровня билирубина. Как правило, она составляет от 12 до 24 ч в сутки [1, 2, 9, 10] при общей длительности светового воздействия до 72–96 [9] или даже 200 ч [10] и суммарной дозе до 200−900 Дж/см2 [10].
Для эффективной фотоконверсии билирубина спектр испускания фототерапевтических аппаратов должен соответствовать спектру поглощения пигмента, связанного с основным транспортным белком крови – сывороточным альбумином человека (САЧ). Спектр поглощения билирубин-альбуминового комплекса (концентрация компонентов Сb = Сa = 4 мкМ), представлен на рис. 1, кривая 1. Как следует из рисунка, длинноволновый спектр поглощения билирубина, связанного с САЧ, расположен в области 360−530 нм с максимумом, соответствующим длине волны lmax = 460 нм. Следовательно, можно было ожидать, что для проведения фототерапии наиболее подходящими являются источники, спектр испускания которых соответствует lmax = 460 нм, поскольку в этом случае должна наблюдаться наиболее высокая скорость фотодеструкции билирубина. Однако эффективность фототерапии желтухи новорожденных детей определяется не столько фотоокислением билирубина, сколько процессами его структурной изомеризации – образованием люмирубина, квантовый выход образования которого jlu сильно зависит от длины волны l
D ϕlu×103 0,4 0,4
0,3 0,3
0,2 1
0,1
2
0,2 0,1
0,0 0,0 350 400 450 500 λ, нм
Рис. 1. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и зависимость квантового выхода образования люмирубина от длины волны воздействующего излучения (2), построенная по данным [11, 12]. По левой оси ординат отложена оптическая плотность раствора D; по правой оси – квантовый выход образования люмирубина jlu.
52 “Оптический журнал”, 81, 6, 2014
воздействующего излучения при ее изменении в пределах длинноволновой полосы поглощения билирубина [11, 12]. Как следует из рис. 1 (кривая 2) при переходе от коротковолнового к длинноволновому склону полосы поглощения пигмента наблюдается 3–4-кратное увеличение jlu. Фотофизические механизмы, определяющие зависимость jlu = f(l), обусловлены бихромофорным характером поглощения и испускания света билирубином и его изомерами [11–14]. Учитывая повышение jlu с увеличением длины волны, а также наличие экранирующего действия на воздействующее излучение со стороны других пигментов кожи (гемоглобина, меланина), имеются основания полагать, что оптимальная длина волны для фототерапии желтухи не будет соответствовать максимуму спектра поглощения билирубина (см. ниже).
Тем не менее, согласно рекомендациям (1974 г.) Комитета по фототерапии новорожденных (Committee on Phototherapy in the Newborn Infant – National Research Council), координируемого Национальной академией наук США, для оптимального терапевтического действия спектр излучения должен соответствовать максимуму спектра поглощения билирубина (lmax = 460 нм) и располагаться в области 425– 475 нм. Спустя 30 лет (2004 г.) Американская академия педиатрии также рекомендует использовать указанный спектральный диапазон, допуская его расширение до 400–480 нм, а при проведении интенсивной терапии – до 430– 490 нм [1]. Вместе с тем, имеются сведения, что выраженной терапевтической активностью обладает и свет в спектральном диапазоне 480– 530 нм [2, 7, 8, 15, 16].
Спектральные и энергетические характеристики наиболее распространенных типов ламп, применяющихся для лечения неонатальных желтух, приведены на рис. 2. На этом же рисунке для сравнения приведен спектр поглощения билирубина в комплексе с САЧ, а также спектр пропускания полиметилметакрилата, из которого обычно изготавливаются инкубаторы для выхаживания новорожденных. Поскольку фототерапевтический модуль, как правило, устанавливается на верхнюю стенку инкубатора, то она выполняет функцию светофильтра, экранирующего ультрафиолетовую (УФ) составляющую излучения ламп.
Из всех типов перечисленных выше источников света для фототерапии гипербилирубинемии наибольшее распространение получили
излучатели на основе флуоресцентных ламп (рис. 2, кривые 3–6). Первые флуоресцентные
лампы, использовавшиеся для указанных це-
лей, излучали в фиолетовой (lmax = 419 нм, полуширина основной полосы Dl = 33 нм) и синей
(lmax = 447 нм, Dl = 51 нм) областях спектра.
D; I, отн. ед. 1,0
0,8
0,6
460 517 436
2
1 450
3 546
Т, % 100
80
60
0,4
4
40
0,2 405
313 365 0 300 400
20 577
0 500 600 λ, нм
Рис. 2а. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1); спектр пропуска-
ния полиметилметакрилата толщиной 6 мм (2), а также спектры излучения флуоресцент-
ных ламп BG160 green lamp, National, Япония (3) и Mediprema Cradle blue lamp, Mediprema Inc., Франция (4). По левой оси ординат отложена оптическая плотность раствора D и ин-
тенсивность излучения ламп в относительных единицах I, отн. ед. (за единицу принята ин-
тенсивность излучения в максимуме спектра); по правой оси – пропускание Т (в процентах).
I, отн. ед. 1,0
0,8
436 460
546 612
1
0,6
405 6 485
0,4 579 585
0,2 313
0 300
365 400
5
500
654 690 600 λ, нм
Рис. 2б. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и спектры излу-
чения флуоресцентных ламп Vickers 80030, Air-Shields-Vickers Inc., США (5) и T-12 VitaLite, Duro-Test Corp., Канада (6).
“Оптический журнал”, 81, 6, 2014
53
D; I, отн. ед. 1,0
453 460
0,8
17
0,6
0,4
0,2
7¢
0 300
413 405 365 436
400
546
579 500 600
685 λ, нм
Рис. 2в. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и спектр излучения
металлогалогенной газоразрядной лампы Heraeus Dräger PT800, W.C. Heraeus GmbH, Германия (7, 7¢). Для кривой 7¢ чувствительность по шкале I увеличена в 6 раз по сравне-
нию с кривой 7.
D; I, отн. ед. 1,0
460 533 570 592
0,8
0,6
1
0,4
8 9 10
0,2
0 300 400 500 600 700 λ, нм
Рис. 2г. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и спектры излучения кварцевых галогенных ламп: Ohmeda BiliBlanket, Ohmeda Medical Inc., США (8); Ohmeda Spot, Ohmeda Medical Inc., США (9); Hill-Rom Micro-Lite, Hill-Rom Air-Shields Inc., США (10).
Существенным недостатком синих ламп является быстрая деградация флуорофора: через 200 ч эксплуатации мощность их излучения падает на 20%. Что касается “фиолетовых” ламп, то в настоящее время для лечения желтухи они практически не используются в силу низкой эффективности, обусловленной экрани-
рованием излучения гемоглобином крови, характеризующимся интенсивным поглощением в данной части спектра [2]. Считается также, что излучение в фиолетовой области является потенциально канцерогенным, поэтому при лечении неонатальных желтух следует отказаться от использования ламп данного типа.
На смену лампам фиолетового и синего диапазонов появились специально созданные для фототерапии гипербилирубинемии специальные синие флуоресцентные лампы (special blue lamps) с lmax = 452 нм, Dl = 55 нм. Такие лампы в настоящее время являются наиболее распространенным типом источников излучения для лечения неонатальных желтух и рекомендованы Американской академией педиатрии для практического использования [1]. Интенсивность излучения специальной флуоресцентной лампы в 2–3 раза выше соответствующей интенсивности других типов флуоресцентных ламп.
В некоторых странах широко применяются более дешевые лампы дневного света, характеризующиеся широкополосным излучением в видимой области. Недостатком данного типа ламп является нестабильность мощности излучения: уже через 1 ч их работы мощность излучения снижается примерно на 25%, а через 2000 ч работы составляет не более 44% от исходного уровня.
Имеются сообщения [15, 16] об использовании для фототерапии синдрома гипербилирубинемии “зеленых” (lmax = 517 нм, Dl = 135 нм) и “сине-зеленых” (“бирюзовых”, lmax = 490 нм, Dl = 65 нм) флуоресцентных ламп, максимумы спектров испускания которых расположены на длинноволновом склоне полосы поглощения билирубина. Разработка ламп данного типа была связана со стремлением повысить эффективность фототерапии за счет более высокого квантового выхода образования люмирубина в указанном спектральном диапазоне. Однако, как следует из рис. 2а (кривая 3) более половины интенсивности испускания зелeных ламп приходится на диапазон длин волн более 530 нм, который является неэффективным для фотоконверсии билирубина вследствие отсутствия поглощения пигмента в указанной области.
Характерной особенностью всех типов флуоресцентных ламп, использующихся в фототерапии, является присутствие в спектре их испускания наряду с флуоресцентной составляющей ртутных линий с lmax = 313, 365, 405, 436,
54 “Оптический журнал”, 81, 6, 2014
546, 577, 612 нм (рис. 2а, б). Наличие ультрафиолета в спектре испускания таких ламп со всей остротой ставит вопрос о возможных неблагоприятных побочных эффектах, поскольку длительное воздействия УФ излучения является потенциально канцерогенным вследствие вызываемых им генетических эффектов. Отметим, однако, что при проведении светового воздействия через стенку инкубатора УФ составляющая, соответствующая l = 313 нм, сильно экранируется полиметилметакрилатом (рис. 2, кривая 2).
Что касается широкополосных источников излучения на основе металлогалогенных газоразрядных ламп и кварцевых галогенных ламп накаливания, то, как следует из рис. 2б, 2в, спектры их испускания лишь частично перекрываются со спектром поглощения билирубина. К тому же интенсивность света в центре пятна, формируемого таким источником, значительно превышает данный показатель по его периферии, а рекомендуемый срок эксплуатации галогенных ламп – не более 700 ч. В силу этих причин широкого распространения излучатели на основе галогенных и металлогагенных ламп в фототерапии гипербилирубинемии не нашли.
Определенные надежды на использование галогенных источников были связаны с разработкой в США фототерапевтических аппаратов (“Ohmeda Biliblanket Phototherapy System”, 1990 г. и “Wallaby Phototherapy System”, 1989 г.) с волоконно-оптической системой доставки излучения к новорожденному и специальными светопроводящими одеялами, свет из которых направляется, главным образом, в сторону поверхности тела младенца. Как правило, такие системы создают достаточно высокую интенсивность излучения, однако из-за недостаточной засвечиваемой площади поверхности тела они уступают по эффективности традиционным методам фототерапии с использованием специальных синих флуоресцентных ламп. Указанный недостаток в некоторой мере устраняется за счет конструктивных решений, предусматривающих возможность воздействия светом на поверхность тела ребенка со стороны его спины. В этом случае ребенок располагается на светопроницаемой плотной пленке, непосредственно под которой фиксируется источник излучения.
Многообразие существующих фототерапевтических систем инициировало проведение об-
ширных исследований, направленных на определение наиболее эффективного источника для лечения гипербилирубинемии новорожденных. По мнению авторов настоящей статьи, полученные результаты иногда трудно сопоставимы, поскольку, как правило, такие исследования проводились с чисто прагматической целью: выяснить какие аппараты (из имеющихся в распоряжении исследователя) наиболее эффективны для снижения уровня билирубина у детей. В этой связи сильно отличающаяся интенсивность света и площадь светового пятна, обеспечиваемые источниками различных типов, могут быть одной из причин разноречивости публикуемых результатов и не дают ответа о наиболее оптимальном спектральном диапазоне для проведения светолечения. Однако большинство исследователей все же склоняются к выводу о более высокой терапевтической эффективности специальных синих флуоресцентных ламп [1, 4].
Резюмируя сказанное, следует заключить, что одна из причин низкой терапевтической эффективности ламповых источников света – низкая общая интенсивность излучения (при P
ФОТОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
© 2014 г. В. Ю. Плавский, канд. физ.-мат. наук; А. И. Третьякова; Г. Р. Мостовникова, канд. хим. наук
Институт физики им. Б.И. Степанова Национальной академии наук Беларуси, Минск, Беларусь
Е-mail: v.plavskii@ifanbel.bas-net.by
Исследованы спектральные и энергетические характеристики источников излучения, применяемых для фототерапии неонатальной гипербилирубинемии (желтухи новорожденных детей). Дана оценка эффективности фототерапевтических систем на основе флуоресцентных, металлогалогенных и галогенных ламп в сопоставлении с их спектрально-энергетическими характеристиками. Показано, что с точки зрения как повышения эффективности фототерапии, так и снижения побочных неблагоприятных эффектов, а также повышения надежности в эксплуатации, наиболее перспективно использование в качестве источников излучения сверхъярких светодиодов синей и сине-зеленой областей спектра.
Ключевые слова: фототерапия гипербилирубинемии новорожденных, светодиоды, фотоизомеризация билирубина, люмирубин.
Коды OCIS: 170.1610, 170.3890, 230.3670, 260.5130.
Поступила в редакцию 09.12.2013.
Введение. Фотофизические процессы, определяющие терапевтическое действие света при синдроме
гипербилирубимии новорожденных
Как известно [1, 2], развитие синдрома гипербилирубинемии у новорожденных детей обусловлено избыточным накоплением в крови, а также в подкожном слое желчного пигмента (продукта обмена гемоглобина) Z,Z-билирубина IXα, придающего коже характерный золотисто-желтый цвет. По данным различных авторов синдром желтухи наблюдается примерно у 50−60% доношенных новорожденных и у 80% преждевременно родившихся младенцев и наиболее выражен к 3−4 дню их жизни [1, 2]. При этом гипербилирубинемия привлекает внимание специалистов не только в связи с ее высокой частотой среди новорожденных, но и потому, что высокий уровень билирубина может стать опасным для ребенка, вызвав поражение центральной нервной системы и другие не менее опасные осложнения и последствия [2, 3].
Считается [2, 4], что определяющую роль в снижении уровня билирубина в организме новорожденных играют процессы фотоизоме-
ризации пигмента – образование его конфи-
гурационных и структурных изомеров. Ука-
занные изомеры, и прежде всего люмирубин,
будучи более гидрофильными соединениями, чем нативный Z,Z-билирубин IXα, быстрее вы-
водятся из организма. Кроме реакций фото-
изомеризации определенный вклад в снижение
уровня билирубина вносят и процессы аутосен-
сибилизированного фотолиза билирубина, про-
текающие с участием синглетного кислорода 1Dg. Однако, как показали недавние измерения [5], квантовый выход сенсибилизированного билирубином образования 1Dg не превышает jD = 0,01, в то время как суммарный квантовый выход образования фотоизомеров билирубина j∑ » 0,12 [6].
Для эффективной фотоконверсии билиру-
бина спектр воздействующего излучения дол-
жен соответствовать спектру поглощения пиг-
мента (400–530 нм). Поэтому при фототерапии
желтухи чаще всего используют специальные
флуоресцентные синие, фиолетовые, зеленые
или бирюзовые лампы, лампы дневного све-
та, а также металлогалогенные газоразрядные
лампы и галогенные лампы накаливания, не-
обходимый спектральный диапазон из спектра
“Оптический журнал”, 81, 6, 2014
51
излучения которых выделяется с помощью специальных светофильтров [2]. Имеются также сообщения об эффективном использовании лазерных источников (например аргонового лазера) для фототерапии неонатальной желтухи [7, 8].
Такое разнообразие фототерапевтических систем для лечения гипербилирубинемии, отличающихся типом источников света, спектральным диапазоном излучения, шириной спектра, плотностью мощности светового потока, свидетельствует, с одной стороны, о неудовлетворенности специалистов результатами фототерапии, а с другой стороны – об отсутствии полной ясности в механизме фотофизических, фотохимических и физиологических процессов, определяющих эффективность метода.
Цель настоящей работы – исследование спектрально-энергетических характеристик источников излучения, применяемых для снижения уровня билирубина у новорожденных с синдромом гипербилирубинемии (желтухи); обоснование перспективности выбора сверхъярких светодиодов в качестве источников излучения для создания высокоэффективных фототерапевтических систем, оказывающих минимальные побочные эффекты на организм младенца.
Спектральные и энергетические характеристики ламповых источников излучения, применяемых в фототерапии
гипербилирубинемии
Современные методы фототерапии неонатальной гипербилирубинемии предполагают воздействие на поверхность тела новорожденного (за исключением глаз и половых органов) светом синей или сине-зеленой области спектра, соответствующей полосе поглощения билирубина при плотности мощности P = 1,0−2,0 мВт/см2 (спектральная плотность облученности 20−40 мкВт/см2/нм). Терапевтический эффект зависит от плотности мощности и дозы воздействующего излучения, а также его спектрального диапазона [1, 4]. Значительное влияние на эффективность лечения оказывает также процент площади поверхности тела ребенка, которая подвергается световому воздействию, степень недоношенности младенца, уровень билирубина и наличие сопутствующих заболеваний. Длительность фототерапии определяется медицинскими показаниями и поэтому сильно варьируется в зависимости от тяжести протекания заболевания
и эффективности снижения уровня билирубина. Как правило, она составляет от 12 до 24 ч в сутки [1, 2, 9, 10] при общей длительности светового воздействия до 72–96 [9] или даже 200 ч [10] и суммарной дозе до 200−900 Дж/см2 [10].
Для эффективной фотоконверсии билирубина спектр испускания фототерапевтических аппаратов должен соответствовать спектру поглощения пигмента, связанного с основным транспортным белком крови – сывороточным альбумином человека (САЧ). Спектр поглощения билирубин-альбуминового комплекса (концентрация компонентов Сb = Сa = 4 мкМ), представлен на рис. 1, кривая 1. Как следует из рисунка, длинноволновый спектр поглощения билирубина, связанного с САЧ, расположен в области 360−530 нм с максимумом, соответствующим длине волны lmax = 460 нм. Следовательно, можно было ожидать, что для проведения фототерапии наиболее подходящими являются источники, спектр испускания которых соответствует lmax = 460 нм, поскольку в этом случае должна наблюдаться наиболее высокая скорость фотодеструкции билирубина. Однако эффективность фототерапии желтухи новорожденных детей определяется не столько фотоокислением билирубина, сколько процессами его структурной изомеризации – образованием люмирубина, квантовый выход образования которого jlu сильно зависит от длины волны l
D ϕlu×103 0,4 0,4
0,3 0,3
0,2 1
0,1
2
0,2 0,1
0,0 0,0 350 400 450 500 λ, нм
Рис. 1. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и зависимость квантового выхода образования люмирубина от длины волны воздействующего излучения (2), построенная по данным [11, 12]. По левой оси ординат отложена оптическая плотность раствора D; по правой оси – квантовый выход образования люмирубина jlu.
52 “Оптический журнал”, 81, 6, 2014
воздействующего излучения при ее изменении в пределах длинноволновой полосы поглощения билирубина [11, 12]. Как следует из рис. 1 (кривая 2) при переходе от коротковолнового к длинноволновому склону полосы поглощения пигмента наблюдается 3–4-кратное увеличение jlu. Фотофизические механизмы, определяющие зависимость jlu = f(l), обусловлены бихромофорным характером поглощения и испускания света билирубином и его изомерами [11–14]. Учитывая повышение jlu с увеличением длины волны, а также наличие экранирующего действия на воздействующее излучение со стороны других пигментов кожи (гемоглобина, меланина), имеются основания полагать, что оптимальная длина волны для фототерапии желтухи не будет соответствовать максимуму спектра поглощения билирубина (см. ниже).
Тем не менее, согласно рекомендациям (1974 г.) Комитета по фототерапии новорожденных (Committee on Phototherapy in the Newborn Infant – National Research Council), координируемого Национальной академией наук США, для оптимального терапевтического действия спектр излучения должен соответствовать максимуму спектра поглощения билирубина (lmax = 460 нм) и располагаться в области 425– 475 нм. Спустя 30 лет (2004 г.) Американская академия педиатрии также рекомендует использовать указанный спектральный диапазон, допуская его расширение до 400–480 нм, а при проведении интенсивной терапии – до 430– 490 нм [1]. Вместе с тем, имеются сведения, что выраженной терапевтической активностью обладает и свет в спектральном диапазоне 480– 530 нм [2, 7, 8, 15, 16].
Спектральные и энергетические характеристики наиболее распространенных типов ламп, применяющихся для лечения неонатальных желтух, приведены на рис. 2. На этом же рисунке для сравнения приведен спектр поглощения билирубина в комплексе с САЧ, а также спектр пропускания полиметилметакрилата, из которого обычно изготавливаются инкубаторы для выхаживания новорожденных. Поскольку фототерапевтический модуль, как правило, устанавливается на верхнюю стенку инкубатора, то она выполняет функцию светофильтра, экранирующего ультрафиолетовую (УФ) составляющую излучения ламп.
Из всех типов перечисленных выше источников света для фототерапии гипербилирубинемии наибольшее распространение получили
излучатели на основе флуоресцентных ламп (рис. 2, кривые 3–6). Первые флуоресцентные
лампы, использовавшиеся для указанных це-
лей, излучали в фиолетовой (lmax = 419 нм, полуширина основной полосы Dl = 33 нм) и синей
(lmax = 447 нм, Dl = 51 нм) областях спектра.
D; I, отн. ед. 1,0
0,8
0,6
460 517 436
2
1 450
3 546
Т, % 100
80
60
0,4
4
40
0,2 405
313 365 0 300 400
20 577
0 500 600 λ, нм
Рис. 2а. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1); спектр пропуска-
ния полиметилметакрилата толщиной 6 мм (2), а также спектры излучения флуоресцент-
ных ламп BG160 green lamp, National, Япония (3) и Mediprema Cradle blue lamp, Mediprema Inc., Франция (4). По левой оси ординат отложена оптическая плотность раствора D и ин-
тенсивность излучения ламп в относительных единицах I, отн. ед. (за единицу принята ин-
тенсивность излучения в максимуме спектра); по правой оси – пропускание Т (в процентах).
I, отн. ед. 1,0
0,8
436 460
546 612
1
0,6
405 6 485
0,4 579 585
0,2 313
0 300
365 400
5
500
654 690 600 λ, нм
Рис. 2б. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и спектры излу-
чения флуоресцентных ламп Vickers 80030, Air-Shields-Vickers Inc., США (5) и T-12 VitaLite, Duro-Test Corp., Канада (6).
“Оптический журнал”, 81, 6, 2014
53
D; I, отн. ед. 1,0
453 460
0,8
17
0,6
0,4
0,2
7¢
0 300
413 405 365 436
400
546
579 500 600
685 λ, нм
Рис. 2в. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и спектр излучения
металлогалогенной газоразрядной лампы Heraeus Dräger PT800, W.C. Heraeus GmbH, Германия (7, 7¢). Для кривой 7¢ чувствительность по шкале I увеличена в 6 раз по сравне-
нию с кривой 7.
D; I, отн. ед. 1,0
460 533 570 592
0,8
0,6
1
0,4
8 9 10
0,2
0 300 400 500 600 700 λ, нм
Рис. 2г. Спектр поглощения билирубина в комплексе с альбумином (1) и спектры излучения кварцевых галогенных ламп: Ohmeda BiliBlanket, Ohmeda Medical Inc., США (8); Ohmeda Spot, Ohmeda Medical Inc., США (9); Hill-Rom Micro-Lite, Hill-Rom Air-Shields Inc., США (10).
Существенным недостатком синих ламп является быстрая деградация флуорофора: через 200 ч эксплуатации мощность их излучения падает на 20%. Что касается “фиолетовых” ламп, то в настоящее время для лечения желтухи они практически не используются в силу низкой эффективности, обусловленной экрани-
рованием излучения гемоглобином крови, характеризующимся интенсивным поглощением в данной части спектра [2]. Считается также, что излучение в фиолетовой области является потенциально канцерогенным, поэтому при лечении неонатальных желтух следует отказаться от использования ламп данного типа.
На смену лампам фиолетового и синего диапазонов появились специально созданные для фототерапии гипербилирубинемии специальные синие флуоресцентные лампы (special blue lamps) с lmax = 452 нм, Dl = 55 нм. Такие лампы в настоящее время являются наиболее распространенным типом источников излучения для лечения неонатальных желтух и рекомендованы Американской академией педиатрии для практического использования [1]. Интенсивность излучения специальной флуоресцентной лампы в 2–3 раза выше соответствующей интенсивности других типов флуоресцентных ламп.
В некоторых странах широко применяются более дешевые лампы дневного света, характеризующиеся широкополосным излучением в видимой области. Недостатком данного типа ламп является нестабильность мощности излучения: уже через 1 ч их работы мощность излучения снижается примерно на 25%, а через 2000 ч работы составляет не более 44% от исходного уровня.
Имеются сообщения [15, 16] об использовании для фототерапии синдрома гипербилирубинемии “зеленых” (lmax = 517 нм, Dl = 135 нм) и “сине-зеленых” (“бирюзовых”, lmax = 490 нм, Dl = 65 нм) флуоресцентных ламп, максимумы спектров испускания которых расположены на длинноволновом склоне полосы поглощения билирубина. Разработка ламп данного типа была связана со стремлением повысить эффективность фототерапии за счет более высокого квантового выхода образования люмирубина в указанном спектральном диапазоне. Однако, как следует из рис. 2а (кривая 3) более половины интенсивности испускания зелeных ламп приходится на диапазон длин волн более 530 нм, который является неэффективным для фотоконверсии билирубина вследствие отсутствия поглощения пигмента в указанной области.
Характерной особенностью всех типов флуоресцентных ламп, использующихся в фототерапии, является присутствие в спектре их испускания наряду с флуоресцентной составляющей ртутных линий с lmax = 313, 365, 405, 436,
54 “Оптический журнал”, 81, 6, 2014
546, 577, 612 нм (рис. 2а, б). Наличие ультрафиолета в спектре испускания таких ламп со всей остротой ставит вопрос о возможных неблагоприятных побочных эффектах, поскольку длительное воздействия УФ излучения является потенциально канцерогенным вследствие вызываемых им генетических эффектов. Отметим, однако, что при проведении светового воздействия через стенку инкубатора УФ составляющая, соответствующая l = 313 нм, сильно экранируется полиметилметакрилатом (рис. 2, кривая 2).
Что касается широкополосных источников излучения на основе металлогалогенных газоразрядных ламп и кварцевых галогенных ламп накаливания, то, как следует из рис. 2б, 2в, спектры их испускания лишь частично перекрываются со спектром поглощения билирубина. К тому же интенсивность света в центре пятна, формируемого таким источником, значительно превышает данный показатель по его периферии, а рекомендуемый срок эксплуатации галогенных ламп – не более 700 ч. В силу этих причин широкого распространения излучатели на основе галогенных и металлогагенных ламп в фототерапии гипербилирубинемии не нашли.
Определенные надежды на использование галогенных источников были связаны с разработкой в США фототерапевтических аппаратов (“Ohmeda Biliblanket Phototherapy System”, 1990 г. и “Wallaby Phototherapy System”, 1989 г.) с волоконно-оптической системой доставки излучения к новорожденному и специальными светопроводящими одеялами, свет из которых направляется, главным образом, в сторону поверхности тела младенца. Как правило, такие системы создают достаточно высокую интенсивность излучения, однако из-за недостаточной засвечиваемой площади поверхности тела они уступают по эффективности традиционным методам фототерапии с использованием специальных синих флуоресцентных ламп. Указанный недостаток в некоторой мере устраняется за счет конструктивных решений, предусматривающих возможность воздействия светом на поверхность тела ребенка со стороны его спины. В этом случае ребенок располагается на светопроницаемой плотной пленке, непосредственно под которой фиксируется источник излучения.
Многообразие существующих фототерапевтических систем инициировало проведение об-
ширных исследований, направленных на определение наиболее эффективного источника для лечения гипербилирубинемии новорожденных. По мнению авторов настоящей статьи, полученные результаты иногда трудно сопоставимы, поскольку, как правило, такие исследования проводились с чисто прагматической целью: выяснить какие аппараты (из имеющихся в распоряжении исследователя) наиболее эффективны для снижения уровня билирубина у детей. В этой связи сильно отличающаяся интенсивность света и площадь светового пятна, обеспечиваемые источниками различных типов, могут быть одной из причин разноречивости публикуемых результатов и не дают ответа о наиболее оптимальном спектральном диапазоне для проведения светолечения. Однако большинство исследователей все же склоняются к выводу о более высокой терапевтической эффективности специальных синих флуоресцентных ламп [1, 4].
Резюмируя сказанное, следует заключить, что одна из причин низкой терапевтической эффективности ламповых источников света – низкая общая интенсивность излучения (при P